食物中毒后,谁在默默帮你抵抗细菌感染?

哺乳动物的肠道必需扛得住种种感染原。神经元在过去从不被以为是反抗感染的第一道防地,但最新研讨表明,它们能够辅佐坚持肠道的屏蔽功用,阻挠细菌向其他器官散布。


本文来自微信民众号:Nature天然科研(ID:Nature-Research),原文以 Gut pain sensors help to combat infection为标题宣布在2020年4月20日的《天然》消息与看法版块,原文作者:Romana R. Gerner & Manuela Raffatellu,题图来自:视觉中国

平常以为,对肠道中有害菌的辨认及中和是由上皮细胞和免疫细胞配合完成的。但哈佛大学医学院的Lai等人[1]在《细胞》上宣布的文章发明,部份肠道神经元在对抗感染中也发挥了意想不到的症结作用。

肠道暴露于种种食品、抗原(被辨认为“异己”后可触发免疫回响反映的份子)、一般无害的共生微生物、有害的微生物(病原体)中。因而,肠道细胞推断敌军和友军的难度可想而知。上皮细胞与免疫细胞相互协作调解这类邃密的均衡,既能庇护人体对食品抗原和肠道共生菌的免疫耐受,也能启动庇护性免疫回响反映实时消灭病原体。肠道神经细胞(包含肠神经系统)可感知源自微生物的份子,并经由历程与上皮细胞和免疫细胞相互作用增进对微生物的防备回响反映[2]

人体肠神经系统约包含108个神经元,这一庞杂收集关于很多肠道功用的调控至关主要,如血流量、肠内容物活动等[3]。另外,部份神经细胞还能与肠道免疫系统的构成发作亲昵作用,以至还能对其举行调治[4]

在这些神经元中,有一类被称为痛苦悲伤感受器的神经元。当感遭到大概有害的刺激,如极冷极热、回响反映性化学物质、机器性毁伤时,这类感受器会引发痛苦悲伤或不适感[5]。它们还能直接探测到病原体及其发生的相干份子,并在感染历程当中激发痛苦悲伤感[6]但痛苦悲伤感受器是不是直接协助反抗细菌侵入宿主构造一向未能明白。

沙门氏菌是激发食品中毒的罕见病原菌。沙门氏菌能够引发很多疾病,轻则感染性腹泻(肠胃炎),重则从肠道散布到其他部位,引发要挟生命的并发症[7,8]。沙门氏菌进入肠道后主要入侵的部位之一就是名为派尔鸠合淋巴结(Peyer’s patches)的圆顶状滤泡(图1)

作为肠道变更免疫防备的症结传感器,这些淋巴滤泡经由历程免疫细胞和被称为M细胞的特别上皮细胞监测肠道病原体和共生菌并作出相应。M细胞从肠腔中摄取抗原并将其传递给基层的免疫细胞[9],免疫细胞再依据抗原范例决议启动庇护性免疫回响反映照样坚持抗原耐受。

食物中毒后,谁在默默帮你抵抗细菌感染?

图1 | 哺乳动物肠道神经元协助反抗细菌感染。Lai等人[1]报告称,被称为痛苦悲伤感受器的一类肠道神经元表达TRPV1和NaV1.8蛋白,可反抗沙门氏菌感染小鼠。a,沙门氏菌脱离肠腔进入M细胞(“派尔鸠合淋巴结”地区的特别上皮细胞),侵入肠道构造,以后还会散布到其他器官。分节丝状菌(SFB)属于肠道共生菌,可与M细胞或其他肠道上皮细胞连系,具有掌握沙门氏菌感染的才能[13]。b,作者报告称,这些痛苦悲伤感受器能谐和针对沙门氏菌感染的防备回响反映,主要表现包含M细胞数目削减和肠道SFB定植增添。这些转变与沙门氏菌感染及肠道外散布削减具有相干性。Lai等人还指出,痛苦悲伤感受器主要依托分泌神经肽CGRP调治M细胞的数目以及SFB水平。

只管派尔鸠合淋巴结关于肠内容物的监测起到了主要作用,但某些病原体,如沙门氏菌、诺如病毒(肠胃炎的罕见首恶)和朊病毒(感染性的致病蛋白质),会应用M细胞侵入肠道构造[10,11] 。值得注意的是,只管派尔鸠合淋巴结与肠道神经元(包含痛苦悲伤感受器)在物理位置上相邻,但其功用学联络过去我们并不清晰。

Lai 等人运用小鼠模子评价了痛苦悲伤感受器在反抗鼠伤寒沙门菌感染中的作用。研讨报告,部份肠道痛苦悲伤感受器(特别是能表达离子通道蛋白TRPV1和NaV1.8的痛苦悲伤感受器)可庇护肠道免受沙门氏菌的侵袭,进而阻挠沙门氏菌向肝、脾等器官的流传。

风趣的是,作者发明痛苦悲伤感受器的庇护作用并不是由尽人皆知的抗菌防备机制介导,如激活免疫细胞或转变肠道细胞发生的抗菌肽水平。实际上,沙门氏菌感染时期,痛苦悲伤感受器会调减M细胞的数目。由于M细胞是沙门氏菌的主要进口,一旦其数目削减,沙门氏菌侵袭的面积也大概随之减少。

研讨人员应用基因工程技术使小鼠的肠道痛苦悲伤感受器没法表达TRPV1或NaV1.8通道蛋白,并对没有沙门氏菌感染的小鼠肠道菌群构成举行了剖析。与一般小鼠比拟,缺少TRPV1或NaV1.8通道蛋白的两种小鼠肠道内的分节丝状菌(SFB)水平均明显下落。分节丝状菌是一类附着于肠道上皮细胞特别是M细胞的肠道共生菌[12],关于反抗病原体(包含沙门氏菌)的肠道定植至关主要[13]

Lai及其同事研讨了M细胞数目削减与派尔鸠合淋巴结SFB定植水平之间是不是存在联络。结果表明,无论是由痛苦悲伤感受器介导照样基于抗体试验要领的刺激,M细胞数目削减都可致使SFB定植增添,申明M细胞的数目可调治肠道SFB定植(但确实机制还没有完整明白)

这类转变是有益的,由于它限定了沙门氏菌的感染,其缘由多是SFB定植增添和M细胞数目削减配合致使了沙门氏菌可应用的侵袭位点削减。末了,Lai等人的研讨还提出,当表达TRPV1的痛苦悲伤感受器遭到沙门氏菌刺激时,会开释一种称为CGRP的神经肽。这个小份子是细胞间的通讯份子。CGRP能直接调治M细胞的数目和功用,还能调治肠道中的SFB水平。

该研讨初次展现了肠道痛苦悲伤感受器在宿主反抗沙门氏菌感染中的作用。这一主要发明展现了哺乳动物肠道上皮细胞、神经元和肠道微生物之间庞杂的相互作用,加深了我们对肠道免疫的明白。痛苦悲伤感受器介导的免疫回响反映是不是也能反抗其他病原微生物仍有待明白。但确有报导称痛苦悲伤感受器在小鼠柠檬酸杆菌感染中具有庇护作用[14]

将来的重点研讨方向之一是明白Lai和同事的发明与人类康健是不是相干。比如探究长期运用阿片类止痛药物(如吗啡等)是不是会影响痛苦悲伤感受器介导的抗菌作用。这一问题值得研讨是由于痛苦悲伤感受器恰好是阿片类药物的主要靶点,而向小鼠喂食吗啡会转变其肠道微生物构成[15,16]

另外,运用吗啡会增进某些范例的微生物(革兰氏阴性菌)从肠道散布到人体其他部位,这一历程大概致使败血症,以至要挟生命[15,16]。进一步探究感染历程当中肠道神经元与免疫细胞之间相互作用或能带来令人振奋的新发明,革新我们关于宿主防备的明白。

参考文献:

1. Lai, N. Y. et al. Cell 180, 33–49 (2020).

2. Yoo, B. B. & Mazmanian, S. K. Immunity 46, 910–926 (2017).

3. Kulkarni, S. et al. J. Neurosci. 38, 9346–9354 (2018).

4. Schneider, S., Wright, C. M. & Heuckeroth, R. O. Annu. Rev. Physiol. 81, 235–259 (2019).

5. Julius, D. & Basbaum, A. I. Nature 413, 203–210 (2001).

6. Baral, P., Udit, S. & Chiu, I. M. Nature Rev. Immunol. 19, 433–447 (2019).

7. Majowicz, S. E. et al. Clin. Infect. Dis. 50, 882–889 (2010).

8. Gordon, M. A. J. Infect. 56, 413–422 (2008).

9. Mabbott, N. A., Donaldson, D. S., Ohno, H., Williams, I. R. & Mahajan, A. Mucosal Immunol. 6, 666–677 (2013).

10. Jung, C., Hugot, J.-P. & Barreau, F. Int. J. Inflam. 2010, 823710 (2010).

11. Chiocchetti, R. et al. Cell Tissue Res. 332, 185–194 (2008).

12. Meyerholz, D. K., Stabel, T. J. & Cheville, N. F. Infect. Immun. 70, 3277–3280 (2002).

13. Garland, C. D., Lee, A. & Dickson, M. R. Microb. Ecol. 8, 181–190 (1982).

14. Ramirez, V. T. et al. J. Infect. Dis.

 https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa014 (2020).

15. Wang, F. et al. Sci. Rep. 8, 3596 (2018).

16. Hilburger, M. E. et al. J. Infect. Dis. 176, 183–188 (1997).

本文来自微信民众号:Nature天然科研(ID:Nature-Research),原文作者:Romana R. Gerner & Manuela Raffatellu

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